La moderna terapia con androgeni è stata avviata nel secolo scorso dal fisiologo e neurologo francese Charles Edouard Brown-Sequard (1817-1894). Dopo aver notato chiari segni d'invecchiamento in se stesso all'età di 72 anni, nel 1889 effettuò per la prima volta un'iniezione sottocutanea di estratto di testicolo animale in un esperimento autonomo. Pur avendo aggirato il problema dell'insufficiente assorbimento dell'ormone e dell'effetto di primo passaggio con l'applicazione orale, la quantità di testosterone somministrata era comunque molto inferiore alla dose terapeutica necessaria, per cui il miglioramento delle funzioni corporee da lui descritto può essere attribuito solo a un effetto placebo [5]. Anche il fisiologo viennese Eugen Steinach (1861-1944) si era occupato della funzione ormonale delle gonadi fin dal 1894 e, tra l'altro, aveva effettuato numerosi trapianti di testicoli negli esperimenti sugli animali. Tuttavia, è diventato famoso in tutto il mondo per la sua teoria del "controllo autoplastico dell'età". Egli ipotizzò che, bloccando chirurgicamente i dotti spermatici dopo che le prestazioni secretorie delle gonadi erano cessate, si sarebbe verificata una maggiore produzione ormonale incrementale. Le sue teorie gli valsero una grande popolarità e scatenarono una vera e propria ondata di vasectomia negli anni '20 [18]. A quel tempo, il medico russo Serge Voronoff (1866-1951), che viveva a Parigi, eseguì trapianti di tessuto da testicoli di scimmia in gonadi umane. Dopo soli 5 anni, aveva già eseguito questa procedura su 300 pazienti per motivi di ringiovanimento [20]. Con l'introduzione della sintesi artificiale del testosterone nel 1935, questi discutibili trattamenti chirurgici per ringiovanire il corpo e aumentare la vita sessuale divennero finalmente obsoleti.
Oltre il 95% della produzione e del rilascio di androgeni avviene nelle cellule di Leydig del parenchima testicolare sotto forma di testosterone ed è controllata dall'ormone luteinizzante (LH) rilasciato dall'ipofisi. Questo ritmo circadiano ha un picco nelle ore del mattino, motivo per cui la determinazione degli androgeni nel siero dovrebbe essere effettuata sempre a quest'ora. Nel sangue, solo il 2% del testosterone è presente in forma libera; il 44% è legato alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) e il 54% all'albumina [4]. Il fattore decisivo per l'effetto periferico sul recettore dell'organo di successo è soprattutto la conversione del testosterone nella forma attiva come diidrotestosterone (DHT).
Lo spettro degli effetti degli androgeni mostra un'ampia gamma di fattori psicologici (benessere, prestazioni e umore) e di effetti somatici (ad esempio sulla muscolatura, sulla distribuzione del grasso, sulla densità ossea o sui peli del corpo). Per quanto riguarda le funzioni sessuali, vengono influenzate la libido, la funzione erettile, la spermiogenesi e la funzione delle ghiandole sessuali accessorie, della prostata e delle vescicole seminali. Per il corretto sviluppo degli organi sessuali maschili e della loro funzione, la presenza di androgeni è obbligatoria già a livello intrauterino e fino alla fine della pubertà. Una carenza o un difetto ormonale durante questa fase porta alla malformazione o alla perdita irreversibile della funzione in quest'area. Nel maschio sessualmente maturo, gli androgeni sono necessari per mantenere queste funzioni. La funzione erettile è influenzata da effetti sia centrali che periferici. Nell'ipotalamo e nel sistema limbico, è stato dimostrato che il testosterone ha un effetto attivante sul sistema dopaminergico sessualmente stimolante e un effetto inibitorio sul sistema serotinergico inibitorio [8]. Questi meccanismi sono particolarmente importanti per una libido intatta. A livello periferico, esistono siti d'azione a livello dei neuroni parasimpatici postgangliari proerettili [9] e dei recettori degli androgeni nei corpi cavernosi del pene stesso [16,19]. L'esatto significato di questi diversi siti d'azione non è ancora stato chiaramente chiarito e in parte è stato dimostrato solo in modelli animali. Tuttavia, la modulazione dipendente dal testosterone della propagazione dell'eccitazione attraverso il sistema nervoso autonomo e i sistemi neurotrasmettitoriali coinvolti sembra essere di particolare importanza per l'erettilità [1,9,12]. Per quanto riguarda i recettori degli androgeni nel tessuto erettile stesso, è certo che essi sono presenti in maggiore densità prima della pubertà e sono quindi probabilmente essenziali per il regolare sviluppo del tessuto. In età sessualmente matura, tuttavia, questa densità recettoriale è significativamente ridotta [16], il che rende poco chiaro il loro significato. In studi sui ratti, tuttavia, è stato dimostrato che la privazione di androgeni porta alla morte cellulare programmata (apoptosi) del tessuto erettile [17]. Se questi risultati sperimentali dovessero essere trasferiti all'uomo, come è presumibile, si potrebbe stabilire un'eziologia neurogenica e una miopatica cavernosa in pazienti con deficit manifesto di testosterone in diagnosi speciali. L'esperienza clinica dimostra che la castrazione chirurgica o chimica non porta necessariamente a una perdita totale della funzione erettile [1, 6]. Inoltre, sebbene la sostituzione degli androgeni nell'ipogonadismo porti a un aumento della libido e a una maggiore frequenza di erezioni notturne, il verificarsi di erezioni indotte dalla vista non è aumentato [1,6,14]. Questi fatti chiariscono che non tutti i meccanismi importanti per l'erettilità sono soggetti a dipendenza ormonale.
L'aspetto clinico della carenza di androgeni o dell'ipogonadismo dipende fortemente dall'entità del deficit ormonale e dal momento dell'insorgenza. I disturbi gravi o congeniti possono essere determinati già dall'anamnesi, sono accompagnati da tipiche alterazioni somatiche e non diventano clinicamente evidenti soprattutto attraverso la disfunzione erettile. In questi casi è necessario avviare una diagnostica speciale e, se possibile, un trattamento causale, che non verrà discusso in dettaglio in questa sede.
Oltre all'anamnesi e all'esame fisico, ci si chiede sempre quali parametri endocrini di laboratorio siano necessari nella valutazione di routine della disfunzione erettile [13]. Considerando il rapporto costo-efficacia, solo la determinazione del testosterone totale al mattino può essere raccomandata come primo esame di screening [4]. Alcuni autori vedono un vantaggio nella determinazione del testosterone libero, poiché solo questo è biologicamente attivo e il testosterone totale da solo non è significativo in caso di disturbi del legame proteico (SHBG, albumina) [4, 11]. Solo se la determinazione ripetuta del testosterone mostra valori ridotti o se il paziente ha già riferito una riduzione della libido, è necessario eseguire la diagnostica endocrinologica completa con LH, FSH e prolattina. Solo allora è possibile distinguere tra ipogonadismo ipergonadotropo, cioè un difetto nella produzione di androgeni nel testicolo dell'organo terminale (ad esempio in seguito a orchite, radiazioni o disturbi congeniti), o ipogonadismo ipogonadotropo e quindi un disturbo sovraordinato. Viene quindi riconosciuta anche l'iperprolattinemia, sia essa scatenata da un processo ipofisario o, molto più frequentemente, indotta da farmaci o stress. Nel caso di un disturbo della prolattina, i pazienti riferiscono spesso anche un disturbo della libido.
Tuttavia, possono verificarsi disturbi secondari del metabolismo degli androgeni e quindi anche una limitazione della funzione sessuale, soprattutto nelle malattie della tiroide (sia nell'iper- che nell'ipotiroidismo) e nelle situazioni di stress generale. In questi casi, il trattamento dell'agente nocivo scatenante è prioritario e la sola sostituzione degli androgeni non ha successo.
La sostituzione degli androgeni per il trattamento della disfunzione erettile negli uomini anziani con una deplezione di testosterone da moderata a borderline, eventualmente in associazione ad altri sintomi andropausali, è controversa [10]. Questo può essere classificato nel complesso della menopausa maschile, recentemente chiamata anche PADAM ("partial androgen deficiency of aging male"). Non è ancora stato possibile chiarire se la causa risieda nell'ipofisi, nelle gonadi o, ad esempio, in un'alterata sensibilità ormonale degli organi di successo. Il beneficio terapeutico del trattamento con testosterone deve ancora essere dimostrato in studi più ampi; in ogni caso, i possibili effetti sul sistema cardiovascolare e sulla prostata devono essere considerati, soprattutto in questi pazienti. Poiché di solito esiste ancora una produzione propria di androgeni, non è necessaria una sostituzione ad alto dosaggio, per cui l'applicazione orale o transdermica è da considerarsi adatta.
Il trattamento viene solitamente somministrato a uomini anziani con sintomi di andropausa e livelli di testosterone leggermente inferiori. Soprattutto in questa fascia d'età, occorre tenere conto dell'effetto degli androgeni sul sistema cardiovascolare e sulla prostata.
Attraverso cambiamenti nel metabolismo dei lipidi nel sangue, l'induzione della resistenza all'insulina e le proprietà vasocostrittrici, gli androgeni possono aumentare il tasso d'incidenti cardiovascolari [10]. L'insufficienza cardiaca manifesta o altri fattori di rischio cardiaco rilevanti sono pertanto considerati controindicazioni assolute o relative.
La presenza di androgeni è obbligatoria per il corretto sviluppo della prostata. La somministrazione di ormoni nell'ipogonadismo ingrandisce una ghiandola sottosviluppata fino a raggiungere il suo volume normale e quindi innalza anche il valore del PSA nell'intervallo di normalità [3]. Il frequente sviluppo d'iperplasia prostatica benigna non è stato osservato nemmeno con la sostituzione a lungo termine. Anche nei pazienti senza ipogonadismo, l'aumento del volume della prostata o del valore del PSA è stato minimo [10].
Di grande importanza, tuttavia, è il problema del carcinoma prostatico. Se il carcinoma prostatico è presente in uno stadio clinico, non si può escludere al momento che la somministrazione esterna di testosterone possa stimolare la crescita e quindi le metastasi. Di conseguenza, il carcinoma prostatico deve essere escluso mediante l'esame rettale e il PSA prima e durante qualsiasi trattamento con androgeni. Non è ancora stato dimostrato se un carcinoma primario latente possa essere trasformato in uno stadio clinico dalla somministrazione di androgeni a lungo termine [10]. L'induzione di una trasformazione maligna in una ghiandola benigna sembra estremamente improbabile.
Nei pazienti ipogonadici è stato dimostrato che la sostituzione del testosterone porta a un aumento significativo della densità ossea e quindi riduce il rischio di fratture [7]. La misura in cui questo effetto gioca un ruolo anche nel resto della popolazione di pazienti non è ancora stata chiaramente dimostrata [10].
I derivati orali del testosterone, il metiltestosterone e il fluoximesterone, hanno dimostrato di essere epatotossici, motivo per cui queste sostanze metilate non sono più presenti sul mercato tedesco. Gli androgeni attualmente in commercio, soprattutto il testosterone undecanoato e il mesterolone per via orale, non hanno ancora dimostrato un potenziale dannoso per il fegato.
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